Отгородившись от остального мира много лет назад, Трой и его сын Джейк живут в глухой лесной местности, полагаясь только друг на друга и не подпуская к себе никого постороннего. Ранение отца заставляет молодого человека выйти из долгой изоляции и отправиться в незнакомый внешний мир за редким спасительным лекарством, без которого Трой не выживет.
Эмили Барнс приходит в себя в пустой, залитой холодным светом больничной палате: вокруг никого не осталось в живых, все сотрудники и пациенты лежат мертвые, а сама она находится на девятом месяце беременности и совершенно не помнит, как попала в это учреждение и что произошло за последние несколько дней.
Четвертая часть культовой подростковой франшизы «Американский пирог» возвращает зрителей к истории Джима, Озза, Кевина и Финча, которые в 1999 году попытались расстаться с невинностью перед поступлением в колледж. Спустя тринадцать лет герои уже повзрослели: у каждого есть работа, отношения, свои проблемы, но ничто не может заменить ту связь, которая возникла между ними в школьные годы.